浆细胞瘤

印象

浆细胞瘤是一种发生于单一部位骨或软组织单克隆性浆细胞增殖性疾病，占所有浆细胞肿瘤性疾病的5-10％。浆细胞瘤与多发性骨髓瘤具有相似的细胞遗传学特征和免疫表型，但病变具有限局性，根据所累及的部位而表现出不同的症状和体征。根据发病部位将浆细胞瘤分为骨孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤，二者的临床表现和转归既有相似性，又有不同之处。平均发病年龄较多发性骨髓瘤年轻，男性多于女性。病理特点为单克隆性浆细胞的增殖，但无骨髓侵犯，无高钙血症和肾功能受损。多数患者对放疗敏感，对于骨孤立性浆细胞瘤，单一放疗可使病情得到长期有效的控制；对于髓外浆细胞瘤，手术和放疗是比较合适的选择。该病病程较长，预后较好。部分病例可转化为多发性骨髓瘤。
第一节  骨孤立性浆细胞瘤
［定义］：骨孤立性浆细胞瘤是发生于骨骼单一部位的孤立性的单克隆浆细胞增殖性疾病。
［流行病学］：骨孤立性浆细胞瘤比较少见，在所有浆细胞肿瘤中约占5％。Dimopoulos等复习了276例病例后发现，发病年龄多为50~60岁，平均55岁，较多发性骨髓瘤的平均发病年龄小10岁，男女比例为2:1。在我国，对骨孤立性浆细胞瘤的流行病学的研究较少，尤其是缺乏大宗病例的调查资料，所以对该病的发病年龄尚不清楚。据现有资料来看，我国骨孤立性浆细胞瘤患者的发病年龄较欧美国家要年青一些。杨迪生等曾总结了24例病例，其中男性18例，女性6例，年龄最小25岁，最大59岁，；平均年龄43.6岁。而韩丽英等在分析了17例患者的资料后发现平均年龄为57岁，男女比例为3:1。
［病因与发病机制］骨孤立性浆细胞瘤的病因尚未明确。虽然有证据显示接受辐射的人群中多发性骨髓瘤的发病率明显高于正常人，但辐射是否会诱发骨孤立性骨髓瘤的发生，目前并无可供分析的资料。其他如病毒感染、遗传因素、慢性抗原的刺激以及长期接触某些化学产品等因素也均不能肯定。目前认为骨孤立性浆细胞瘤与多发性骨髓瘤具有相似的发病机制，具体内容可参阅本篇第一章。但同多发性骨髓瘤相比，骨孤立性浆细胞瘤也有其特殊性。如肿瘤组织孤立性、局限性生长的原因目前尚不清楚，有人认为局部的血管增生和黏附因子的分泌是原因之一，但目前并无确凿的证据。
［临床表现］  起病较隐袭，以骨痛并可伴有局部肿块为主要临床表现，持续时间较长，可从数月到数年不等，不易引起重视。该病可累及全身任何的骨骼，但主要是产生红髓的骨骼，特别是椎骨。椎骨的恶性肿瘤比较少见，其中骨孤立性浆细胞瘤占30％左右。不同资料显示，34%~72%的病例侵犯脊椎，其中胸椎最常见，其次为腰椎、骶椎和颈椎。另外有约20%累及胸骨、肋骨、锁骨、骨盆、肩胛骨和颅骨等。依据病变所侵犯的部位，临床上也表现出症状的多样性。脊椎病变往往表现出腰背持续隐痛和钝痛，有42~71%可伴有神经根（束）的压迫症状和体征。颅骨受累可引起头痛，如果累及颅底基部还可产生颅神经受压症状；髋骨受累可导致跛行。部分病例可见到局部皮肤的淀粉样变。
［实验室检查］  血、尿常规检查一般无异常，血清钙、磷水平以及血清尿素氮和肌酐均正常，血沉正常。以往认为多数患者血或尿中检测不到M成分，但随着检测技术的进步和敏感性的提高，越来越多的研究显示约有半数患者的血和（或）尿中可检测到M成分，阳性率为24%~72%，但含量远低于多发性骨髓瘤，而且除了M成分外，其他类型的免疫球蛋白均在正常范围。对怀疑浆细胞瘤的患者应常规行血清和尿的免疫电泳和免疫固定电泳。MD Anderson医院运用常规电泳、免疫电泳或免疫固定电泳技术检测了 60例该病患者的血和（或）尿样本，结果37例（62%）可检测到血清M成分，其中26例含量在1.0~10.0g/L之间，另外11例含量大于10.0g/L，最高为22.0g/L，6例同时还可检测到尿本周蛋白，但每日所分泌的游离轻链总量也在0.1g以下。有13%的病例仅有尿本周蛋白阳性（0.02~0.70g/24hr）；仅有25%的患者表现为非分泌型，血和尿中均不能检测到单克隆免疫球蛋白或轻链。
血清乳酸脱氢酶和β2微球蛋白水平一般均在正常范围，这也说明骨孤立性浆细胞瘤的荷瘤量明显低于多发性骨髓瘤。
骨髓检查：多次多部位骨髓穿刺均为正常骨髓像，浆细胞数少于10%。骨髓活检正常。
组织病理活检：表现为单一形态的浆细胞浸润。形态同正常浆细胞无明显区别，也可表现为幼稚浆细胞。
影像学检查：骨骼X线表现为单一部位的溶骨性改变，受损区域较大，边界清晰，其中可见有小囊状结构，少数可残存有少量的骨小梁。病变与正常骨组织之间有一狭窄的分界区。部分患者可见到病理性骨折，少数表现为受损部位的骨质硬化。CT和磁共振（MRI）检查可以更加清晰地显示病损范围和性质以及周围软组织情况，并可能发现X线未显示的病灶以及更准确地判断骨髓是否受累。骨孤立性浆细胞瘤的CT和MRI表现为扩张性溶骨性改变，骨质的破坏区完全被软组织肿块所代替，骨质膨胀，边界清晰，常突破骨皮质并在附近形成软组织肿块影。脊柱受累还可深入到锥管压迫神经束或神经根。
［诊断与鉴别诊断］  骨孤立性浆细胞瘤目前尚无统一的诊断标准。有些学者将两个部位的骨损害、骨髓浆细胞大于10%和M成分的出现也纳入诊断范围；而另外一些学者认为两年后疾病进展为多发性骨髓瘤和局部放疗后M成分持续存在应该视为多发性骨髓瘤。
目前普遍接受的诊断标准如下：
1 包括X线、CT和MRI的全身骨骼影像学检查表现为单一部位的溶骨性损害
2 肿瘤组织病理活检证实为浆细胞瘤
3 多部位骨髓穿刺无克隆性浆细胞增生，浆细胞比例小于10%。
4 浆细胞异常所增生而引起的贫血、高钙血症或肾功能不可逆的损害。
5 无或低水平血清单克隆免疫球蛋白或尿中单一轻链。单克隆丙种球蛋白大于20g/L者应高度怀疑多发性骨髓瘤。
有条件还应进行免疫组化检查，分析细胞的免疫表型。
鉴别诊断：本病起病隐袭，病程较长，无特征性临床症状和体征，容易造成误诊或漏诊。对于长期骨痛并伴有肿块，X线或CT表现有单一部位的溶骨性损害，血清单克隆免疫球蛋白升高不明显者应高度怀疑本病。组织病理活检证实为浆细胞瘤及影像学表现为单一部位溶骨性损害是确诊本病的关键。与之需要鉴别的疾病是：
多发性骨髓瘤：也可伴有骨痛、溶骨性损害及单克隆丙种球蛋白增多，并且病理活检也显示有浆细胞的异常增生。但本病同时存在贫血、高钙血症和肾功能受损，血清单克隆免疫球蛋白含量多在30g/L以上，骨髓中浆细胞比例多大于15%。X线摄影显示多处的骨损害，颅骨可见有“穿凿样”改变，这些都易于同骨孤立性浆细胞瘤相鉴别。值得注意的是对于经过全面的影像学检查发现有两处骨损害，骨髓浆细胞比例低于10%，血清单克隆免疫球蛋白超过20g/L但并无其他并发症的患者，是否应诊断为骨孤立性浆细胞瘤，目前尚无定论。我们建议如果经过局部放疗后单克隆免疫球蛋白消失或其水平明显下降，还应诊断为骨孤立性浆细胞瘤。如局部治疗后无明显疗效，则此类病人多数在2~3年内会发展为多发性骨髓瘤，应该将其视为多发性骨髓瘤的早期表现。
骨肿瘤或骨转移瘤：骨巨细胞瘤以及某些骨转移瘤与骨孤立性浆细胞瘤的骨骼X线平片的表现有相似之处，但骨巨细胞瘤进展较快，而骨孤立性浆细胞瘤是惰性肿瘤，骨转移瘤除骨骼表现外，还有原发病灶的症状和体征，肿瘤病理活检可资鉴别。
脊椎结核：脊椎结核目前已经很少见，该病可使脊椎结构遭到破坏，出现脊椎塌陷、病理性骨折以及脊髓压迫症状和体征。但本病同时还出现有结核的全身表现，如长期发热、消瘦、盗汗等，胸片可见有结核的肺部表现。该病往往累及多个脊椎，如无脊髓压迫多不伴有骨痛；而骨孤立性浆细胞瘤常表现为单个脊椎的损害并伴有骨痛。结核菌素试验和病理活检可以鉴别。
其他浆细胞疾病：包括原发性巨球蛋白血症、意义未明的单克隆免疫球蛋白增多症、髓外浆细胞瘤以及POEMS综合征等。这些疾病都伴有单克隆免疫球蛋白增多，但都具有各自的临床特征，且无骨质破坏。POEMS综合征在合并有某些浆细胞肿瘤时虽可出现骨骼的改变，但以骨质硬化多见，并且同时涉及到多个系统的病变，与骨孤立性浆细胞瘤不难区别。
［治疗］ 放射治疗：骨孤立性浆细胞瘤具有放射敏感性，局部放射治疗一直首选的治疗手段。83%~96%的患者病情经过局部放疗后可以得到有效的控制。有报道用40Gy以上的的剂量放疗，仅有6%的病例无缓解；低于40Gy则未缓解率达到31%。现多都采用40~50Gy的放射剂量，分20次完成。超过50Gy并不能提高缓解率。照射范围应包括MRI所显示的病灶的全部，并覆盖病灶边缘外2cm。如为肋骨，照射野应包括受累骨骼在内并与其相邻肋骨的全部。
肿瘤的大小也是决定放疗剂量的因素之一。在35Gy的剂量下，对于肿瘤直径小于5cm的患者几乎全部可以得到缓解；而同样的剂量对于肿瘤直径大于5cm的患者缓解率仅有38%。目前对于肿瘤直径小于5cm的骨孤立性浆细胞瘤的患者的总照射剂量大多为40Gy，分20次；而对于肿瘤直径大于5cm的患者照射剂量可以提高到50Gy，分25次完成。对后者也可以在放疗后辅以化疗，但对其疗效的评价尚缺乏足够的资料。
放疗有效的指征是M成分消失或减少，有半数患者X线平片显示出现骨质硬化和新骨形成，但即使对治疗反应较好，MRI检查仍会见到骨及其周围软组织的异常。放疗后M蛋白的水平下降得很快，但完全消失却需要至少半年以上甚至几年。仅有20%~50%的患者的M蛋白最终为阴性，M蛋白的持续存在并不能作为决定治疗的指标，但对这些患者应定期随访。放疗后临床症状的无改善不能确定存在残留的肿瘤，症状的存在可能是由于持续性的骨损害所致，应结合其他检测指标评估疗效。
手术治疗：如果骨骼结构的稳定性完好或无神经系统损害一般不需要手术。对于脊椎受损发生压缩性骨折或有脊髓压迫症状时，应行脊椎、椎弓根或椎板切除术并予以固定。手术应在放疗前实施，术后予以局部放疗；同时也应考虑手术时放置的金属支持物可能会对术后放疗产生屏蔽作用。
化疗：原则上不采用化疗，但对于放疗无明显效果，疾病得不到有效控制甚至发展为多发性骨髓瘤的患者可参照多发性骨髓瘤治疗方案给与联合化疗；对于年轻患者还可考虑大剂量化疗后自体造血干细胞移植。也有报道在放疗给与辅助化疗可以减少进展为多发性骨髓瘤的机会，在有两处骨损害或肿块直径在5cm以上者可予以辅助化疗。
自体干细胞移植：目前尚缺乏足够的临床资料评价自体干细胞移植对骨孤立性浆细胞瘤的疗效。对局部放疗无效或出现复发的患者，可以考虑给予自体干细胞移植。Dimopoulos等就对3例局部或远处复发的患者在给予大剂量化疗后进行了自体干细胞移植，移植后4~7年患者均未出现复发的证据。
有关反应停、二价磷酸盐以及干细胞移植在治疗骨孤立性浆细胞瘤作用尚无报道。

印象

［病程与预后］ 约有75%的病例在10年内进展为多发性骨髓瘤，一般在2~5年内发生，少数也可在10年后发生。总的平均生存时间为7.5~12年，10年无病生存率15%~46%，大约有20%的患者死于非相关疾病，局部复发率约为10%。不良预后因素为：发病年龄大于40岁，病灶大于5cm，M蛋白水平较高且在治疗后持续存在，脊椎受累。另外，非分泌型患者预后较差。也有证据显示骨髓病理活检发现有血管高度增生者的预后不良，也容易进展为多发性骨髓瘤。

髓外浆细胞瘤
［定义］  髓外浆细胞瘤起源于骨或骨髓之外其他组织的单克隆性浆细胞异常增殖性疾病。
［流行病学］髓外浆细胞瘤较骨孤立性浆细胞瘤更少见，仅占浆细胞肿瘤性疾病的3%，发病年龄多在50~60岁，平均55岁，男女比例约为3:1。目前该病在我国的发病情况尚不明确。据不完全资料显示，在我国从青壮年到老年都可发病，但以40~60岁患者居多，男性居多，男女比例约2~4:1。
［病因和发病机制］同骨孤立性浆细胞瘤一样，髓外浆细胞瘤的病因和发病机制尚不清楚。但因该病好发于上呼吸道的粘膜，所以推测与慢性吸入性刺激和病毒感染有关。髓外浆细胞瘤在本质上应归类于非何杰金淋巴瘤，同多发性骨髓瘤一样起源于转化的单克隆浆细胞。初级和次级B淋巴母细胞在向原始浆细胞分化过程中发生障碍形成恶性转化的原始浆细胞，定位于骨髓；少数情况下可借助于粘附因子的作用定位于软组织或髓外结缔组织并呈克隆性增殖，从而形成髓外浆细胞瘤。
[临床表现]  几乎90%髓外浆细胞瘤起源于头颈部，特别是上呼吸道，包括鼻腔、鼻窦、口咽部、唾液腺和喉部。胃肠道病变也比较常见。但本病可累及全身任何部位，如睾丸、膀胱、尿道、乳腺、卵巢、肺、胸膜、甲状腺、眼眶、中枢神经系统和皮肤等。30%~40%的患者伴有一级引流区淋巴结受累。本病无特征性的临床表现，因发病部位的不同而表现出多样性，常为局部占位性病变所引起的临床症状和体征，与同部位的其他肿瘤性疾病具有相似的临床表现。如鼻腔的髓外浆细胞瘤常有鼻衄、鼻塞以及单侧炎性鼻息肉临床表现，上呼吸道受累时常有呼吸道阻塞的表现，而起源于胃肠道的髓外浆细胞瘤常被误诊其他胃肠道肿瘤，脑部病变时其临床特征及颅脑影像学检查与脑膜瘤也不易区分。所以组织病理活检对诊断髓外浆细胞瘤具有决定性的作用。
［实验室检查］  常规血、尿、便以及血生化检查无明显异常，电解质正常，如无肾脏受累则血肌酐及尿素氮均在正常范围。血清乳酸脱氢酶及β2-微球蛋白水平正常。免疫球蛋白定量一般在正常范围，少部分患者有单一成分的免疫球蛋白水平的轻度增高或尿本周蛋白阳性，14%~25%患者的血、尿蛋白电泳和免疫电泳可检测到低水平M成分，对怀疑浆细胞瘤的患者应行免疫固定电泳检查。
骨髓穿刺和骨髓活检：骨髓浆细胞比例低于5%，骨髓活检无浆细胞浸润。
影像学检查：X线检查发生于鼻腔或鼻窦的髓外浆细胞瘤可见有附近骨组织的破坏，但范围较局限。CT或MRI可见有软组织团块影。内窥镜可直接观察空腔脏器的病变，这些对于确定肿块的位置和范围具有重要作用。
病理学检查：借助于手术或内窥镜获取肿瘤组的织标本进行组织病理学检查是确诊髓外浆细胞瘤的唯一手段。病理切片可见有不同成熟程度浆细胞弥漫性的侵润。部分病例瘤细胞间可见淀粉样变。病理分级可参照Bartal对多发性骨髓瘤的三级分类法分为低度恶性、中度恶性和高度恶性，对预后的判定具有指导意义：
Ⅰ级(低度恶性) :肿瘤细胞与正常浆细胞十分相似,难以区分,具有偏位的胞核,染色质呈轮辐状,可见核旁空晕，胞质嗜碱性,偶见核分裂象。
Ⅱ级(中度恶性) :50 %的肿瘤细胞细胞核大,核仁明显,细胞质丰富,嗜碱性,可见核旁空晕。核质成熟不同步。
Ⅲ级(高度恶性) :肿瘤细胞似浆母细胞,胞核巨大,有明显的中位核仁,细胞质稀少,核旁空晕不明显或缺失。
免疫组化分型：髓外浆细胞瘤以IgG型最多见，IgM次之，IgA，IgD和IgE罕见，并表现为轻琏限制性：κ型或λ型。CD20，CD22，CD38和CD45常为阳性，CD15阴性。
［诊断和鉴别诊断］组织病理活检证实髓外组织单一部位的单克隆性浆细胞浸润是诊断髓外浆细胞瘤的关键。
目前推荐的诊断标准为：
组织病理活检证实为髓外单一部位单克隆性浆细胞增生。
骨髓浆细胞比例小于5%。
骨骼影像学检查无溶骨性损害。
无贫血、高钙血症以及肾功能受损
血清无或低水平的M成分
鉴别诊断：髓外浆细胞瘤的无特征性的临床表现，临床表现及影像学发现易与其他肿瘤相混淆，针吸活检或组织病理活检可以鉴别。髓外浆细胞瘤需与反应性浆细胞增生相鉴别，后者往往有明确的病因，免疫球蛋白的增生为多克隆性。免疫母细胞性淋巴瘤也是可起源于全身任何部位，并且可以伴有单克隆的免疫球蛋白增高。但该病可伴有全身症状，可有多处淋巴结肿大，病理活检为淋巴母细胞样或小无裂细胞，免疫组化可显示B或T细胞表面标志。结外边缘区B细胞粘膜相关性淋巴瘤也可以产生单克隆免疫球蛋白，并表现为轻链限制型。但该病多发生于胃肠道，有与髓外浆细胞瘤不同的病理表现，免疫球蛋白多为IgM，通常表达CD21和CD35，遗传学改变常见，半数以上表现为3号染色体三体，其他为t(11;18)，t(1;14)。

［治疗］髓外浆细胞瘤具有较高的放射敏感性，局部放疗可以使80%~100%的患者得到缓解，肿瘤消失，血清单克隆丙种球蛋白显著降低或消失。在4~6周内给予40~60cGy的照射剂量，低于40Gy疗效显著降低。因有10%~20%的患者有局部淋巴结的累及，所以放射野应包括局部淋巴引流区。如果可以完整地切除病灶，手术治疗也是很好的选择，并且应该一并切除局部引流淋巴结，特别是对上呼吸道的局限病变，单纯手术即可达到很好的疗效。复发后的髓外浆细胞瘤如能手术切除，也可以避免再次放疗可能带来的副作用。无论单纯的放疗或手术治疗都可以取得满意的疗效。对于病变范围广泛、有局部淋巴结受累以及分化不良的髓外淋巴结采用术后联合放疗的方案。化疗不是常规的治疗手段，既无必要，疗效也不肯定，但对经过局部治疗无效或进展性病例可以参照多发性骨髓瘤或非何杰金淋巴瘤的方案试用。对于局部或远处局限性复发的病例，采用原有的治疗手段仍有相当高的缓解率。有关干细胞移植治疗髓外浆细胞瘤少有报道，Ornstein等对两例经自体干细胞移植后仍未缓解的患者进行了非清髓性异基因干细胞移植，虽未发生严重的GVHD，但是并未使疾病得到有效地控制。
［病程与预后］
    髓外浆细胞瘤的预后较骨孤立性浆细胞瘤的预后要好得多。10年生存率在50%~89%。Alexiou等分析了721里髓外浆细胞瘤患者的预后因素后发现，治疗后64.7%的患者无复发，21.2%有局部复发，14.1%发展为多发性骨髓瘤。但一般认为局部复发率小于5%，远处复发率小于30%，远小于骨孤立性浆细胞瘤的复发率，少数病例也可发展为骨孤立性浆细胞瘤。即使发展为多发性骨髓瘤的患者5年生存率也将近100%。具有κ型轻链者的预后较表现为λ型轻链者预后好。